Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы аутизма

Рис. 1. Установка, в которой тестируют различные аспекты социальности у мышей; именно такая использовалась в экспериментах с мышами-аутистами. Фото с сайта www.cidd.unc.edu

Американские ученые исследовали взаимосвязь между кишечной флорой и проявлениями симптомов аутизма. Они опирались на экспериментальные данные, полученные на мышах-аутистах. Им удалось показать, что восстановление здоровой микрофлоры с помощью добавления в пищу бактерии Bacteroides fragilis сглаживает такие симптомы аутизма, как повышенная тревожность, стереотипные движения, уменьшение голосовых контактов. При этом другие симптомы — асоциальность, предпочтение знакомых особей — остаются без изменений. Также у мышей-аутистов выделено особое вещество нарушенной кишечной микрофлоры, которое само по себе повышает тревожность. Специалисты считают, что данное исследование указывает новый путь в поиске препаратов, корректирующих симптомы аутизма. Но в любом случае оно приоткрывает сложнейшую сеть взаимодействий, превращающих живой организм в единое целое.

Журнал Cell опубликовал работу, в которой рассматривается связь между симптомами аутизма и кишечной флорой. Авторы под руководством Саркиса Мазманяна и Элейн Цао из Калифорнийского технологического института рассуждают о том, что нездоровая бактериальная флора кишечника вырабатывает вещества, способные негативно влиять на работу нейронов мозга. Это приводит к нарушениям мозговой деятельности, в частности появляются симптомы аутизма.

В своих построениях исследователи отталкивались от того факта, что аутисты чаще других страдают заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Например, у них наблюдается синдром повышенной кишечной проницаемости, или, по-другому, «синдром дырявой кишки». У пациентов с этим синдромом увеличивается проницаемость стенок кишечника, и в кровь выходят вредные токсины. Они негативно влияют на работу всех систем организма, в том числе и мозга. Ученые решили доказать взаимосвязь между дисбактериозом и аутизмом. Для этого они поставили эксперименты на мышах-аутистах. Таких мышей получали, вводя беременной самке иммуномодулятор poly(I:C), симулирующий вирусную инфекцию. У рожденных от заболевшей самки потомков наблюдались стандартные симптомы аутизма — тревожность, пониженная социальность, уменьшение голосовых контактов, стереотипные движения. Именно с этим потомством и работали ученые. У этих мышей помимо симптомов аутизма в несколько раз увеличивалась проницаемость кишечника, то есть проявлялся «синдром дырявой кишки». Таким образом, мышиная модель вполне подходила для поставленной задачи.

«Синдром дырявой кишки» специалисты сильно ослабили, добавив в пищу мышам бактерию Bacteroides fragilis — обычный элемент нормальной кишечной микрофлоры человека. Не очень понятно, как именно сработали в данном случае бактерии, так как сами они не прижились на новом месте. Известно только, что они несколько сдвинули соотношение остальных элементов мышиной микрофлоры: 6 из 67 бактериальных «видов» изменили свое присутствие в общем балансе в сторону соответствующих соотношений у нормальных (контрольных) мышей.

Рис. 2. Тест на тревожность: чем больше времени мышь проводит в центре, тем меньше ее тревожность; в данном случае количество пробежек у аутистов не снизилось, но при этом уменьшилось время нахождения в центре. На графиках обозначены: S — контрольная группа мышей, P — мыши-аутисты, P+BF — аутисты, которых лечили B. fragilis. Графики из обсуждаемой статьи в Cell

Изменились ли при этом симптомы аутизма? Не все, но некоторые симптомы сильно сгладились. Так, снизилась тревожность мышей-аутистов (об этом судили по времени, проведенном мышкой в центре экспериментальной установки, рис. 2), снизились стереотипные повторения действий (это проверялось тестом с зарыванием стеклянных шариков), участились голосовые контакты (правда, картина звуковых призывов оказалась отличной от контрольной). При этом тесты на социальность и готовность к взаимодействию (выбор между мышью и неодушевленным предметом и выбор между знакомой и незнакомой мышью) подлеченный бактерией аутист выполнял так же, как и его нелеченый собрат. Результаты этих тестов приведены на рис. 3.

Рис. 3. Тесты на социальность. С — стереотипные движения: чем больше мышь зарывает шариков, тем выше стереотипия. D — тест на голосовой контакт: число и продолжительность призывов понижена у аутистов, но повышается даже выше нормы у леченых аутистов (врезка вверху гистограмм показывает изменение картины сигналов). Е — тест на социальные контакты: мышь должна выбрать между собратом или неодушевленным предметом, а также между знакомой и незнакомой мышью; в обоих случаях показатели социальности у аутистов ниже, чем в контрольной группе, а лечение бактерией не изменяет этих симптомов. На графиках обозначены: S — контрольная группа мышей, P — мыши-аутисты, P+BF — аутисты, которых лечили B. fragilis. Графики из обсуждаемой статьи в Cell

Удалось выделить вещество, которого в крови мышей-аутистов оказалось в 46 раз больше, чем у обычных мышей: это 4-этилфенилсульфат (4EPS). Уровень этого вещества восстанавливается при лечении B. fragilis. Кроме него у аутичных мышей обнаружились и некоторые другие вещества в повышенной концентрации, и они также скорректировались с помощью бактериальной добавки; к ним, например, относятся серотонин и индолпируват. Когда нормальным мышам делали инъекции 4EPS ежедневно в течение 3 недель, то они демонстрировали повышение тревожности и усиленную реакцию испуга. Впрочем, другие тесты на присутствие симптомов аутизма оказались отрицательными: мыши не отличались от контрольных особей. Здесь трудно отделить выработанный хронический стресс (ежедневные инъекции) от фармакологически вызванной тревожности, хотя авторы настаивают именно на этом.

Подытоживая работу, исследователи заключают, что связь между симптомами аутизма и дисбактериозом кишечника определенно имеется. Токсичные метаболиты, проникающие в кровоток нездорового ЖКТ, усиливают симптомы аутизма, и напротив, восстановление баланса микрофлоры кишечника ослабляет их. По предположению авторов, данное исследование имеет серьезный потенциал в поиске лекарств для коррекции симптомов аутизма.

Нужно отметить, что связь между деятельностью мозга (поведением) и кишечным дисбалансом подразумевалась давно. Так, неизбежно приходят на память хирургические опыты, которые проводил английский врач Уильям Лэйн (W. A. Lane), друг и последователь И. И. Мечникова. Они оба полагали многие болезни, в том числе неврастению и дурной характер, следствием вредоносной микрофлоры толстой кишки. Но независимо от того, правы ли были эти знаменитые ученые, работавшие на рубеже XX века, в пользу реальности связи между микрофлорой и неврологическими проявлениями свидетельствуют многие надежные исследования, выполненные позже.

Вместе с тем, совершенно преждевременно говорить о срочном выпуске пробиотиков с B. fragilis, как можно было бы подумать, прочитав оптимистичное авторское резюме к этой статье. Внимательный читатель «Элементов» наверняка отметит и отсутствие необходимого контроля в поведенческих тестах (нормальная мышь с вызванным колитом и вылеченным бактериально), и выборочность лечения симптомов аутизма, и изменение картины голосовых контактов у вылеченных от колита мышей. Кроме того, бактерия B. fragilis, выступившая в качестве панацеи для мыши, всё же в норме присутствует у человека, поэтому вряд ли может сработать у мышей и людей сходным образом. Авторы не предложили никакого механизма, объясняющего частичное снятие симптомов мышиного аутизма, поэтому невозможно даже предположить замену этой бактерии на другую, адекватную человеческому организму. Хотя, в действительности, именно расшифрованный механизм такого взаимодействия имел бы в конце концов перспективу превратиться в действующий препарат.

Источник: Elaine Y. Hsiao, Sara W. McBride, Sophia Hsien, Gil Sharon, Embriette R. Hyde, Tyler McCue, Julian A. Codelli, Janet Chow, Sarah E. Reisman, Joseph F. Petrosino, Paul H. Patterson, and Sarkis K. Mazmanian. Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders // Cell. 2013. Available online 5 December 2013.

Елена Наймарк